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Studie zur Ursache für Parkinson Dyskinesie veröffentlicht

Die langjährige Einnahme von L-Dopa führt oftmals zu Nebewirkungen: unkontrollierbare Körperbewegungen (Dyskinesie). Forscher haben nun als Ursache die unerwünschte Steigerung des Proteins „RasGRP1“ entdeckt.


Viele Betroffene mit Parkinson-Krankheit zeigen nach längerer L-Dopa Therapie schwächende Bewegungen, die als Dyskinesie bezeichnet werden, eine Nebenwirkung ihrer dringend benötigten Dopamin-Ersatzmedikamente. Die Ursachen, die dieser unerwünschten Nebenwirkung zugrunde liegt, waren bisher unbekannt.

Die therapeutische Wirkung von L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) nimmt mit dem Einsetzen einer abnormalen unfreiwilligen Bewegung, der L-DOPA-induzierten Dyskinesie (LID), stark ab. Die molekularen Mechanismen, die die LID fördern, sind jedoch nach wie vor unklar. Hier haben wir gezeigt, dass RasGRP1 [(Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor (GEF)] die Entwicklung der LID steuert. Die L-DOPA-Behandlung führte zu einer raschen Hochregulierung von RasGRP1 im Striatum von Mäusen und Makaken im PD-Modell. Das Fehlen von RasGRP1 bei Mäusen (RasGRP1-/-) führte zu einer dramatischen Verminderung der LID, ohne die therapeutischen Effekte von L-DOPA zu beeinträchtigen. RasGRP1 wirkt nicht nur als GEF für im Gehirn angereichertes Ras-Homolog (Rheb), den Aktivator des Säugetier-Targets der Rapamycin-Kinase (mTOR), sondern fördert auch die L-DOPA-induzierte extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK) und das mTOR-Signal im Striatum. Eine hochauflösende Tandem-Massenspektrometrie-Analyse zeigte mehrere nachgelagerte RasGRP1-Targets, die mit der LID-Schwachstelle in Verbindung stehen. Insgesamt zeigte die Studie, dass RasGRP 1 ein kritischer Striatalregulator der LID ist. Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version) Zitat

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